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Korean J Neuromuscul Disord > Volume 15(2); 2023 > Article
선천성 근육질환의 유전자 치료

ABSTRACT

Genetic muscle diseases encompass a group of conditions where genetic alterations affect skeletal muscles, leading to muscle weakness and hypotonia. Presently, the focus of treatment is on managing symptoms rather than addressing the root cause of the disease. However, recent advancements in gene therapy offer potential cure for these diseases, with over 180 genes identified as contributing factors. Encouraging results have emerged from preclinical trials conducted using animal models, prompting the initiation of several clinical trials aimed at assessing the safety and efficacy of gene therapy in human patients. In this review, we aim to provide an overview of the fundamental concept of gene therapy and discuss ongoing clinical trials that hold promise for curing genetic muscle diseases.

서 론

유전성 근육 질환은 다양한 유전자 변형으로 인해 골격근의 약화가 발생하는 질환군으로, 임상적 양상, 변이된 유전자의 종류와 근육 생검의 결과에 따라 분류를 할 수 있다[1]. 대부분의 유전성 근육질환은 신생아기부터 서서히 발생하는 사지 근력저하를 특징적인 증상으로 나타내며, 유전자 검사, 근육 생검 등의 방법을 통해 진단 및 분류를 하게 된다[2,3]. 현재까지 알려진 연관된 유전자는 180개 이상으로 확인된다. 아직까지 이러한 근육질환의 치료는 증상의 완화 위주로 이루어지고 있었으며, 근본적인 원인의 치료에는 한계가 있다. 그러나 최근 변형된 유전자나 부족한 유전자를 타겟으로 하여 이들을 대체하는 유전자 치료들이 연구되고 있고, 수천 개의 임상 시험들이 진행되고 있다[4]. 그리고 이들 중의 대부분의 연구는 뒤셴느근디스트로피(Duchenne muscular dystrophy, DMD), 사지대근디스트로피(limb-girdle muscular dystrophy, LGMD), X-염색체 연관 근세관성 근병증(X-linked myotubular myopathy, XLMTM), 얼굴어깨위팔근디스트로피(Fascioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD)처럼 단일 유전자 변형에 의한 질환에 집중하고 있다. 동물 모델을 대상으로 한 전임상 시험에서 X-염색체 연관 근세관성 근병증의 유전자 치료에서 임상적 잠재성을 확인할 수 있었다[5]. 이에 본 종설에서는 현재 연구되고 있는 유전성 근육질환의 유전자 치료에 대하여 간략히 살펴보고자 한다.

본 론

1. 유전자 치료란 무엇인가?

유전자 치료에는 DNA나 RNA 등의 유전적인 정보를 살아있는 세포로 넣어주어 치료적인 효과를 내는 in vivo gene therapy와 체외에서 특정 세포를 유전적으로 변형하여 체재로 이식하는 ex vivo gene therapy가 있다. Ex vivo gene therapy의 경우 유전자 전달 벡터에 노출을 시키지 않고, 타겟 세포를 선택할 수 있다는 장점이 있으며, 현재 hematopoietic stem cell (HSC) 이식이 가장 성공적인 방법으로 생각되어 지고 있다[6]. 유전성 근육질환의 경우 현재 in vivo therapy 위주의 연구가 많이 진행되고 있어 본문에서는 이에 대해 중점적으로 다루고자 한다. 유전자 치료는 1990년 중증복합면역결핍병의 치료를 위해 처음으로 임상적으로 적용이 되었다[7]. 많은 수의 유전자 치료에 대한 임상 시험들이 단일 유전자 질환을 목표로 진행이 되고 있으며, 대표적인 질환들로 DMD, XLMTM, LGMD, FSHD 등이 있다[4,8]. 유전자 치료는 타겟 유전자의 발현 또는 조절 단계 등에서 작용을 할 수 있으며, 유전자 자체를 retrovirus 또는 lentivirus를 사용하여 유전체 안으로 주입하여 장기적으로 작용하도록 하거나, 치료 기능을 하는 유전자를 독립적인 유전자 부체(episome, 염색체에 합쳐지지 않고, 독립적으로 복제가 될 수 있는 유전자 구조)로 세포 내에서 유지되도록 하여 장기 발현을 하도록 하는 방법도 있다[9].
작용 기전에 따라 유전자 치료는 유전자 추가, 유전자 교정, 유전자 억제로 나눌 수 있다[10]. 유전자 추가는 기능을 잃은 유전자를 대체하기 위해 외부에서 유전자 배열을 세포 내로 추가하는 것이고, 유전자 교정은 변이가 된 유전자를 수정하는 것, 유전자 억제의 경우 변이된 유전자의 발현을 줄이거나 억제하는 방법이다[10]. 질환의 특성에 따라 유전자 치료의 방법도 정해지게 되는데, 예를 들어 DMD, XLMTM에서처럼 특정 단백질(각각 dystrophin, myotubularin) [11,12]의 부재로 인해 질병이 발생하는 경우 이러한 단백질의 생성을 돕는 유전자 배열을 추가해주는 방식을 선택하게 된다. 이 외에도 기능적 단백질의 생성을 억제하는 변이된 유전자를 우회하도록 하여 기능적인 단백질을 생산하도록 하는 방법도 있고, 병적인 과발현에 의한 질환의 경우 유전자 발현을 억제하는 유전자 치료 방법을 사용하기도 한다[10,13,14].

2. 유전성 근육질환의 치료에 있어 유전자 치료의 장점

유전성 근육질환의 치료에 있어 유전자 치료는 기존의 증상 조절 위주의 치료에 비해 장점을 지닌다. 단일 유전자 이상으로 인한 근육질환에서는 유전자 치료를 통해 완전한 치료를 시도하여 근본적인 해결을 진행할 수 있고, 다양한 유전자 이상으로 인한 근육질환의 경우 유전자 치료를 통해 질환의 진행을 느리게 하고, 근육의 기능을 유지할 수 있도록 하는 것이 가능할 것으로 보인다[8].
유전자 치료는 각각의 질환에 대해 목표로 하는 유전자를 정확히 인지하여 높은 특이도와 효율성을 보일 수 있고, 유전자 치료에 사용되는 특정 벡터들은 장기적인 효과를 보여 표현형의 교정과 질병의 완치를 목표를 할 수 있다는 장점이 있다.

3. 벡터의 종류

유전자 치료에 있어서 가장 기본이 되는 인자는 유전적 재료를 체내로 전달을 할 수 있게 도와주는 벡터(vector)이다. 자주 사용되는 viral vector의 종류에는 retrovirus, lentivirus, adenovirus, 그리고 adeno-associated virus (AAV)가 있다[15,16]. 각각의 벡터 종류에 따른 특성은 표에서 정리하였다(Table 1). 이 중 여러 임상시험에서 자주 사용되는 것은 AAV로, 이는 이들이 농축시키기 용이하고, 병원성을 가지거나 자가 증식을 하지 않으며, 효율적으로 근섬유를 타겟할 수 있기 때문이다[17,18]. 또한, 다른 viral vector와는 달리 숙주 염색체에 융합하지 않고, 이에 융합 변이를 감소시켜 장기간 적용할 수 있다는 장점이 있다.
비-바이러스 벡터(non-viral vector)의 경우 바이러스 기반의 벡터가 가지는 단점인 면역 유발, 제한된 전달량, 발암 위험 등을 보완한 형태지만, 세포 침투가 제한되고, 안정성이 떨어진다는 단점이 있다. 최근 지질 기반(lipid-based)이나 고분자 기반(polymer-based) 벡터를 사용하여 이러한 단점을 최소화하려는 노력이 있다[19].

4. 유전자 치료의 임상 시험

현재 대부분의 유전성 근육질환의 유전자 치료는 단일 유전자 이상을 지닌 근육질환인 DMD, LGMD, XLMTM 등에 대해 연구가 진행되고 있다. 이러한 유전자 치료의 효과와 안정성의 평가를 위한 전임상 시험과 임상 시험이 진행 중이다.

1) DMD

DMD는 X 염색체에 존재하는 디스트로핀 유전자의 이상에 의해 발생하는 질환으로, 보행장애, 호흡부전, 심부전으로 사망하게 되는 유전성 근육질환으로 가장 활발하게 유전자 치료에 대한 연구가 진행되고 있다. 디스트로핀 유전자는 79개의 엑손으로 구성이 되어있고, 세포골격 F-actin을 세포외바탕질에 연결시켜주는 단백질로 번역이 된다[20]. 디스트로핀의 변이는 엑손의 결실 또는 무의미 돌연변이 (nonsense mutation)로 인해 틀이동(frameshift)이 일어나 다른 종류의 단백질을 생산 또는 단백질의 번역이 조기에 종료되도록 하는 것과, 틀이동이 일어나지 않아 부분적으로 기능이 가능한 단백질을 생산할 수 있는 종류로 나뉘어 진다[21,22].
DMD의 치료는 antisense oligonucleotide (AON)를 사용한 exon skipping과 micro-dystrophin gene transfer 방식으로 여러 임상 시험이 진행되고 있다[23]. Exon skipping은 유전자의 번역 과정에서 특정 엑손 부위를 인식하지 못하도록 하는 것으로, antisense 서열을 이용하여 손상된 유전자 부위를 번역하지 않고 해독틀(reading frame)을 복구시켜 부분적으로 기능을 하는 단백질을 생산하도록 하는 원리를 이용한다[24].
Drisapersen의 경우 exon 51을 타겟으로 하는 AON으로 2018년 3상 시험에 대한 연구 결과가 발표되었고, 48주간 피하주사 투여를 진행한 후 평가를 하였을 때, 환자들에서 주사 부위 이상과 단백뇨가 관찰되었으나, 6-minute walk test (6MWT)이 연장되었음을 확인할 수 있었다[25]. 다만 효율성과 주사 부위 안정성의 문제로 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인은 받지 못하고 연구는 종료되었다[26]. Eteplirsen 또한 exon 51을 타겟으로 하며, 12명의 DMD 환자들에게 임상 시험이 진행되었고, 24주 차에 근육 생검에서 디스트로핀 단백 발현의 증가를 확인하였고, 48주 차에 단백 발현의 증가폭이 더 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 6MWT에서도 거리의 증가를 확인할 수 있었고, 2016년 FDA에 승인된 상태이다[27]. 이 외에도 exon 53을 타겟으로 하는 Golodirsen과 Viltolarsen 또한 임상시험을 거쳤으며[28,29], 각각 2019년, 2020년 FDA 승인을 받은 상태이다.
유전자 전달은 환자에게 필요한 유전자를 외부에서 전달해주는 것으로, 이 중 가장 DMD에 적합하다고 판단되는 AAV의 경우 전달할 수 있는 유전자의 크기에 제한이 있어, 다양한 종류의 micro-dystrophin의 개발이 진행이 된 상태이며, micro-dystrophin은 정상 디스트로핀의 일부 기능적 구조만을 가지는 단백질로, 여러 동물 질병 모델에서의 연구가 진행이 되었다. 개 및 쥐 질병 모델에서 AAV 벡터를 통해 micro-dystrophin을 전달하도록 시도한 치료에서 장기간에 걸쳐 증상의 완화를 보였으며, 큰 부작용을 보이지 않았다[30-32]. 이러한 연구를 바탕으로 환자들을 대상으로 한 AAV-micro-dystrophin therapy가 진행되고 있다[33,34].

2) LGMD

LGMD은 보편적으로 대칭적인 근위부 위약감을 보이는 질환으로, 호흡 장애, 심부전 등의 증상으로 발현할 수 있다. 대표적으로 유전자 치료 연구가 진행되고 있는 LGMD 2C의 경우 γ-sarcoglycan 유전자의 돌연변이로 단백질 생산이 되지 않으면서 발생하는 근육질환이다. 이 질환에서도 AAV를 사용한 유전자 치료에 대한 연구가 진행되고 있고, 쥐 질병 모델에서 SGCG transgene을 주입하였을 때, γ-sarcoglycan의 생성이 근육에서 이루어지는 것을 확인할 수 있었고, 기능적인 호전을 보인다는 것을 확인할 수 있었다[35]. 임상적으로는 환자들의 근육에 국소적으로 AAV-SGCA gene을 주입하여 진행하였고, 6MWT에는 큰 호전을 보이지는 않았으나, 정상적인 단백질 생산이 진행된다는 점은 확인하였다[36]. 이 외에도 FKRP 유전자 변이로 인한 LGMD 2I의 경우 AAV를 사용한 유전자 전달을 통해 근육의 기능 호전, 심부전의 방지 등의 증상 호전이 동물 실험에서 관찰되었다[37].

3) XLMTM 및 선천성 근육질환

XLMTM은 MTM1 유전자 변이로 인해 발생하는 질환으로 myotubularin의 발현에 제한이 있는 근육질환이다. MTM1 유전자의 그 크기가 micro-version의 개발 필요 없이 AAV의 packaging capacity 내에 충분히 들어갈 수 있어 유전자 산물의 변형 없이 전달이 가능하다[5]. 개 질환 모델에서 AAV 벡터를 사용한 유전자 치료에서 근력의 호전과 myotubularin의 생성이 이루어 지는 것을 확인할 수 있었고, 기대 여명의 증가를 확인할 수 있다[5]. 최근 환자를 대상으로 유전자 치료 임상 시험이 진행되었으나, 위장관 출혈, 간염으로 인한 환자 사망이 보고되어 중단된 상태이다[38].
이 외에도 다른 선천성 근육질환인 네말린근병증(nemaline myopathy), 중심핵근육병증(centronuclear myopathy), 중심핵병(central core disease)의 유전자 치료를 위해 AAV 벡터를 통한 유전자 전달 외에도 AON을 이용한 exon skipping과 CRISPR/Cas를 사용한 유전자 변형을 통한 치료에 대한 연구가 진행되고 있다[39]. DNM2 유전자 변이로 발생하는 centronuclear myopathy의 경우 exon skipping 또는 CRISPR를 사용하여 DNM2의 발현 정도를 낮춰 증상의 발현을 줄이고자 하는 연구가 진행 중이나, 아직 안정성과 내약성의 문제로 임상시험의 진행은 되지 않고 있다[40,41].

결 론

유전성 근육질환은 증상 완화를 위한 치료 외 완치를 위한 치료 방법이 아직까지 없으며, 유전자 치료에 대한 연구는 이러한 유전성 근육질환의 치료를 위한 궁극적인 목표이다. 다양한 벡터의 사용을 통해 위에 언급한 유전성 근육질환 외에도 다양한 유전자 치료에 대한 임상 시험이 수행 중이며, 동물 시험과 환자 대상 임상 시험에서 긍정적인 결과를 보이고 있어 환자들에게 치료에 대한 희망과 치료에 대한 옵션을 제공한다. 아직까지 대용량의 유전자 전달, 정확한 유전자 수정 및 조절, 지속적인 유전자 발현의 유지에 대한 도전과제가 있고, 이러한 한계를 극복하기 위한 지속적인 연구를 통해 유전성 근육질환의 다양한 치료법의 개발과 완치가 가능할 것을 기대한다.

Conflicts of interest

The author has no conflicts of interest.

Table 1.
Characteristics of viral vectors
Viral vector Retrovirus Lentivirus Adenovirus Adeno-associated virus
Size ~80-100 nm ~80-100 nm ~90-100 nm ~25 nm
Maximum insert size 10 kb 8 kb ~8-36 kb ~4.7 kb
Chromosomal integration Integrating Integrating Non-integrating Non-integrating
Immunogenicity Moderate-High Moderate-High High Low
Duration of expression Long-term Long-term Transient Long-term
Target cell Dividing cells (currently not often used due to major limitations) Dividing and non-dividing cells (monogenic diseases) Dividing and non-dividing cells (primarily for cancer and infectious diseases) Dividing and non-dividing cells (broad array of monogenic diseases, exception of hematompoietic cells)

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