서 론
근긴장디스트로피 1형(myotonic dystrophy type 1, DM1)은 성인에서 흔히 나타나는 근육질환으로 근긴장증, 근육위측뿐 아니라 심장, 호흡기, 내분비계, 안구, 중추신경계 등을 다양하게 침범하는 복잡한 다기관 질환으로 다양한 임상적 증상이 나타나는 상염색체 우성 질환이다[1]. DM1의 유전적 원인은 19번 염색체 장완(19q13.3)에 위치한 DMPK(Dystrophia Myotonica Protein Kinase) 유전자의 3' 비번역 부위에서 CTG 삼염기 반복 확장이다. 정상인에서는 이 반복이 5-37회로 제한되지만, DM1 환자에서는 50회 이상, 때로는 수백 회까지도 확장될 수 있다[1,2].
중추신경계 침범과 관련하여, DM1 환자들은 인지기능 저하, 성격 변화, 주간 졸림증, 실행기능 장애 등 다양한 신경정신과적 증상을 보일 수 있다[3-5]. 뇌 영상 연구들은 DM1 환자에서 전반적인 대뇌 피질 위축, 백질 병변, 뇌실 확장 등의 구조적 이상을 보고해 왔다. 3,6-8 그러나 기존 연구들은 대부분 정성적 분석에 그치거나, 뇌 용적 변화에만 초점을 맞추어 왔다. 뇌 병변의 정확한 위치와 분포, 그리고 그 빈도에 대한 정량적 분석은 상대적으로 부족한 실정이다.
본 연구의 목적은 MRI와 DUIH-Image 소프트웨어를 활용하여[9], DM1 환자의 뇌 구조적 이상을 특성화하고 정량화하는 것이다. 특히, 뇌 병변의 공간적 분포와 빈도를 객관적으로 분석하고, 이를 표준 뇌 템플릿에 매핑하여 시각화하고자 하였다. 또한, 이러한 뇌 구조적 이상과 임상적 특징, 유전적 요인 간의 상관관계를 탐구하고자 하였다.
대상과 방법
1. 연구 대상
2007년 4월부터 2010년 11월까지 동국대학교병원과 분당서울대학교병원에서 유전자 검사로 DM1 진단을 받고 뇌 MRI를 시행하였던 환자들을 대상으로 하였다. 뇌경색, 뇌종양, 뇌손상 등 다른 뇌 병변, 또한 뇌혈관질환의 위험성과 연관된 당뇨, 고혈압, 흡연력이 있는 경우는 제외하였다. 본 연구는 기관 연구윤리위원회의 승인을 받았다.
2. 유전자 검사
말초혈액에서 추출한 게놈 DNA를 이용하여 PCR-Southern 분석을 시행하였다. Biotin-(CTG)10 probe을 사용하여 19q13.2-q13.3에 위치한 DMPK 유전자의 CTG 삼핵산 반복 확장을 검출하였다. 50회를 초과하는 CTG 반복이 확인된 경우 DM1으로 진단하였다.
3. MRI mapping
모든 환자는 3T 뇌 MRI를 시행하였고, FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) 영상을 분석하였다. DUIH-Image 소프트웨어를 사용하여[9], FLAIR 영상에서 고신호 강도 병변을 반자동으로 분할하였으며, 뇌 MRI 데이터를 표준 뇌 템플릿에 중첩시켜 분석하였다. 백질 병변 부하의 정확한 평가를 위해 두 단계 접근법을 사용하였는데, 먼저, FLAIR 영상에서 식별된 고신호 강도 병변의 총 부피를 계산하였고, 그 다음, 개인 간 두개골 크기 차이를 보정하기 위해 각 환자의 두개내 용적으로 정규화하여 백질 병변 부하 비율을 산출하였다. 또한, 확률적 병변 지도를 생성하여 DM1 환자군에서 뇌 병변의 공간적 분포를 시각화하였다. 각 복셀에서의 병변 빈도를 계산하여 확률적 병변 지도를 생성하여 각 복셀의 병변 빈도를 3가지 색상(녹색, 빨간색, 파란색)으로 코딩하며, 병변 빈도가 높을수록 더 밝은 색상으로 표시되어, 직관적으로 가장 많이 영향을 받는 뇌 영역을 식별할 수 있게 하였다.
결 과
1. 임상적 특성
총 16명의 환자(남성 10명, 여성 6명)가 연구에 포함되었다. 평균 연령은 47.4±13.6세였다. 환자들의 임상 양상은 Table 1에 정리하였다. CTG 반복 중앙값은 300회(범위 70-2,000회)였다. 3명의 환자(18.75%)에서 당뇨병, 5명(31.25%)에서 백내장이 동반되었다. 인지기능 평가 결과, SNSB를 시행한 8명의 환자 모두에서 전두엽 기능 장애가 관찰되었는데, 특히 전두엽/집행기능 영역에서 두드러졌다. 반면, 모든 환자에서 K-MMSE 점수는 정상 범위였다.
2. MRI 소견
FLAIR 영상에서 모든 환자에서 다발성 고신호 강도 병변이 관찰되었으며, 이러한 병변은 주로 뇌실 주변과 피질하 백질에 집중되어 있었다. 뇌 병변 부하 평가를 위한 백질 병변 부하 비율을 계산하였는데, 이는 백질 병변 부피를 전체 두개내 용적으로 나눈 값으로, 평균 0.13% (범위: 0.11-0.15%)였으며, 확률적 병변 지도 분석을 통해 병변은 주로 뇌실 주변과 피질하 백질에 집중되어 있었다(Fig. 1). 확률적 병변 지도 분석 결과, 가장 빈번하게 침범된 부위를 확인할 수 있었는데, 전두엽각(frontal horn) 주변부와 전두엽 부위의 피질하 백질이 가장 현저하게 영향을 받았다. 그 다음으로 후두엽각(occipital horn) 주변 백질, 전두엽 피질, 섬엽 피질, 두정엽 피질, 측두엽 피질 순으로 병변이 관찰되었다. 특히, 전두엽 백질의 침범이 가장 현저하였으며, 이러한 병변을 가진 환자에서는 전두엽 기능 장애를 보여 연관성을 보였다. 비록 대부분의 환자에서 전두엽 기능 장애가 관찰되어 직접적인 인과관계를 확립하기는 어려우나, 전두엽 백질 병변의 범위와 위치가 전두엽 기능 장애의 정도와 관련이 있을 가능성을 제시한다.
고 찰
본 연구는 DM1 환자의 뇌 MRI 소견을 정량적으로 분석하여, 병변의 공간적 분포와 빈도를 객관적으로 제시하였다. 주요한 발견을 정리하면 다음과 같다: 1) DM1 환자에서 뇌 병변은 주로 뇌실 주변과 피질하 백질에 집중되어 있다. 2) 전두측두엽 근처의 피질하 백질이 가장 빈번하게 침범된다. 3) 뇌 병변의 정도와 CTG 반복 횟수 사이에는 유의한 상관관계가 없다.
이러한 결과는 기존의 정성적 연구들과 일치하면서도, 좀 더 상세한 정보를 제공한다. Minnerop 등은 DM1 환자에서 전두엽과 측두엽의 피질 위축과 백질 병변을 보고한 바 있으며[6,7], 본 연구의 결과는 이를 정량적으로 확인하고 확장하였다. 특히, 전두엽 백질의 현저한 침범은 DM1 환자에서 흔히 관찰되는 실행기능 장애, 무감동, 성격 변화 등의 임상 증상을 설명할 수 있는 신경해부학적 기반이다[3].
DM1 환자에서 관찰되는 백질 병변은 일반 인구집단의 백질 변화와 몇 가지 중요한 차이점을 보인다. 일반적인 노화에서는 주로 뇌실 주변 백질과 피질하 심부 백질에서 변화가 관찰되며, 특히 전두엽각 주변부가 가장 흔히 영향을 받으며, 나이가 들수록 백질 부피가 감소하고 뇌척수액 비율이 증가한다[10]. 반면, 반면 DM1 환자의 백질 변화는 더 광범위하고 진행성으로, 전두엽과 측두엽에 집중된 백질 병변이 관찰되며, 특히 전측두엽과 측두극 영역의 병변이 특징적이며, 또한, 뇌량, 변연계 섬유 경로, 그리고 투사 섬유 등 뇌 전반에 걸친 백질 변화가 관찰된다[3,7,8]. DM1의 백질 변화는 일반적 노화보다 더 빠르고 광범위하게 진행되며, 유전적 요인과 직접적으로 연관되어 있다[3,8]. 또한, DM1에서는 백질 변화가 회백질 변화보다 더 두드러지게 나타나는 반면, 일반적 노화에서는 회백질과 백질 변화가 비교적 균형을 이루며 진행된다[3,8,10]. DM1 환자의 백질에서는 정상으로 보이는 영역에서도 미세구조적 변화가 관찰되며, 이는 일반 인구에서는 보기 힘든 특징이다[3,7,8,10].
CTG 반복 횟수와 뇌 병변 정도 사이에 유의한 상관관계가 없다는 본 연구의 결과는 DM1의 중추신경계 침범이 단순히 유전자 변이의 정도에 의해서만 결정되는 것이 아니라, 다른 요인들(예: 체세포 모자이시즘, RNA 독성, 단백질 기능 이상 등)도 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. Okkersen 등의 연구에서도 유사한 결과가 보고된 바 있어, 이러한 가설을 뒷받침한다[8].
본 연구의 주요 한계점은 표본 크기가 작다는 것이다. 16명의 환자만을 대상으로 하였기 때문에, 결과의 일반화에 주의가 필요하며, 또한, 횡단적 연구 설계로 인해 병변의 시간에 따른 진행을 평가할 수 없었다는 점도 제한점이므로 향후 종단적 연구를 통해 보완될 필요가 있겠다.
본 연구는 DM1 환자의 뇌 병변 분포와 빈도에 대한 객관적이고 정량적인 데이터를 제공하였고, 특히, 가장 빈번하게 침범된 부위를 확인할 수 있었는데, 전두엽각(frontal horn) 주변부와 전두엽 부위의 피질하 백질이 가장 현저하게 영향을 받았으며, DM1에서 흔히 나타나는 전두엽 기능 이상과 연관성이 있을 가능성을 제시한다. 이는 DM1에서 전두엽 기능 이상이 중요한 임상적 특징임을 시사하며, 향후 더 큰 규모의 연구를 통해 MRI 소견과 신경인지기능 간의 상관관계를 더 명확히 규명할 필요가 있다. 향후 연구에서는 더 큰 표본 크기와 종단적 연구 설계를 통해, 이러한 뇌 병변과 임상 증상 간의 상관관계, 그리고 질병의 진행에 따른 변화를 탐구할 필요가 있으며, 이러한 연구들은 궁극적으로 DM1 환자의 신경학적 관리 및 치료 전략 개발에 기여할 수 있을 것이다.
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