서 론
Tolosa-Hunt 증후군(Tolosa-Hunt syndrome, THS)은 안와 후방 또는 해면정맥동의 특발성 육아종성 염증으로 인해 발생하는 안구통증과 안근마비를 특징으로 하는 드문 신경학적 질환으로 스테로이드에 대한 호전 반응이 잘 알려져 있다[1-3]. 1954년 처음 기술되었으며, 연간 발생률이 약 100만 명당 1명으로 알려져 있다[4-6].
안와에 국한되어 있을 때에는 "특발성 안와 염증(idiopathic orbital inflammation)"이라는 명칭을 쓰기도 하며, 상안와열, 해면정맥동 및 기타 기저 두개 뇌막을 침범할 경우에는, "특발성 뇌막염(idiopathic pachymeningitis)" 또는 "특발성 비후성 뇌막염(idiopathic hypertrophic pachymeningitis)"이라고 한다[1,2,7,8]. 이와 같이 "Tolosa-Hunt 증후군"이라는 용어의 적용 범위에 대해 논란이 있어왔는데[9], 2018년 국제두통질환분류(International Classification of Headache Disorders)에서 Tolosa-Hunt 증후군에 대한 개념이 확대되었다[10].
본 론
1. 병인 기전
Tolosa-Hunt 증후군은 원인 불명의 염증에 의해 발생한다[1]. 조직 병리 검사상 해면정맥동의 중격과 외벽에 비특이적 염증이 관찰되며, 림프구와 형질세포의 침윤, 거대세포육아종, 그리고 섬유아세포의 증식이 특징적으로 관찰된다[1,5]. 이러한 염증은 해면정맥동 내부 구조물인 안구 운동에 연관된 3번, 4번, 6번 뇌신경 또는 5번 뇌신경 등의 기능 장애를 유발하며, 안와 쪽으로 염증이 진행되면 2번 뇌신경의 기능 장애를 유발하기도 한다[1,2].
염증의 두개내 확장은 많은 보고가 있지만, 전신적 침범 관련 보고는 없다[8]. 전신성 홍반성 루푸스와 같은 염증성 질환을 가진 환자에서 Tolosa-Hunt 증후군이 보고된 사례가 있으며[3,11,12], 사르코이도시스나 육아종증 다발혈관염(베게너 육아종증)과 같은 전신성 염증 질환의 초기 증상으로 나타날 수도 있다[1,3,12]. 이외에도 Tolosa-Hunt 증후군과 감별해야 할 자가면역 염증 질환으로 IgG4 관련 질환, 시신경척수염범주질환, 림프종 등이 있다[1,3,12,13]. Tolosa-Hunt 증후군의 병인 연구는 발전하고 있지만, 여전히 많은 부분이 아직은 불분명한 상태로, 향후 연구가 더 필요한 상황이다.
2. 임상적 특징
Tolosa-Hunt 증후군은 3번, 4번, 6번 뇌신경 중 하나 이상의 마비와 안와 통증이 임상적 특징으로, 대개 자연적으로 호전되지만, 일부는 재발과 완화를 반복하는 경향이 있는 질환이다[1,3,12]. Tolosa-Hunt 증후군은 소아에서 노인까지 모든 연령대에서 발생할 수 있으며, 평균 발병 연령은 51세로, 남성과 여성에서 비슷한 발생 빈도를 보인다[1,3,12]. 아무 치료를 하지 않아도 Tolosa-Hunt 증후군의 증상은 약 8주 정도 지나면 자연적으로 해결되는 양성의 경과를 보이는 경우가 많다[1-3,5,12,14].
복시가 발생하기 수 일 전부터 눈 뒤쪽의 지속적 통증을 호소하는 경우가 많은데, 한 연구에서는 통증 발생과 뇌신경 마비 사이의 시간 간격(중앙값)은 2일이었으며, 대개 시간 간격은 2주 이내였다[1,10,14]. 통증은 특징적으로 쏘는 듯한, 또는 뚫는 듯한 양상이다[1,2,12].
Tolosa-Hunt 증후군은 일반적으로 편측성이며, 양측성 증상은 4-5%에서 발생이 보고되어 있다[2,3,12,15]. 뇌신경이 하나 또는 여러 개 침범되는데, 3번 뇌신경 침범이 가장 빈번하게 보고되며(~85%), 그 다음으로 6번 뇌신경(70%), 5번 뇌신경의 안구분지(30%), 4번 뇌신경(29%) 순이다[2,3,12,14,15]. 동맥 주위 교감신경 섬유의 침범으로 약 20%의 환자에서는 호너 증후군이 발생하기도 한다[2,3]. 안근마비와 함께 5번 뇌신경(삼차신경)이 침범되기도 하며, 2번 뇌신경(시신경), 7번 뇌신경(안면신경)도 영향을 받기도 하는데, 이는 염증이 해면정맥동을 넘어 확장되어 발생한다[2,3,5,6,8,12,16-19]. 시신경 침범은 안와꼭지에서 발생하며 시신경유두부종이나 창백을 유발할 수 있으며, 심한 시력 저하는 드물지만, 영구적인 장애가 남는 경우도 있다[1-3,12].
3. 감별진단
‘통증성 안근마비’는 해면정맥동에 영향을 주는 다양한 질환에 의해 유발될 수 있다[17,20]. 통증성 안근마비의 가장 흔한 원인은 미세혈관성 허혈로, 전체 사례의 약 47%를 차지하며, 주로 당뇨병이나 고혈압과 같은 혈관 위험 인자를 가진 환자에서 발생한다[1,2,14,21]. 두 번째로 흔한 원인은 염증성 질환으로, 약 21%를 차지하며, Tolosa-Hunt 증후군, 특발성 안와 염증, 거대세포동맥염, 사르코이도시스, 바이러스, 진균, GQ1b항체 질환 등이 이에 포함된다[1-3,20,22-25]. 최근에는 면역글로불린 G4 (IgG4) 관련 질환이나 시신경척수염범주질환에 의한 사례도 보고되었다[13,26,27]. 약 13%의 사례에서는 명확한 원인을 찾지 못하였는데, 이는 복잡성과 진단의 어려움을 반영한다[1,2,14,21]. 뇌졸중과 외상에 의한 경우가 각각 약 5%를 차지하며, 종양에 의한 경우는 약 3%로, 종양에는 뇌수막종, 림프종, 전이성 종양 등이 보고되었다[2,20,26,28,29]. 기타 드문 원인으로 경동맥-해면정맥동 누공, 해면정맥동 혈전증, 동맥류 등이 있으며, 이는 전체의 약 2%를 차지한다[1,2,15,20,30-32].
Tolosa-Hunt 증후군은 통증성 안근마비의 원인 중 하나로, 전체 사례의 1-2%로 추정되고 있다[1,3,12,15,20,21]. 이러한 빈도 데이터는 연구마다 포함된 환자군의 특성이나 진단 기준이 다를 수 있으며, 이에 따라 빈도 차이가 발생할 수 있어, 의료 기술의 발전과 함께 진단 능력이 점차 향상되면서 빈도는 더 증가될 수 있다.
자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)으로 병변이 발견되는 경우가 많지만, 상당수의 사례에서는 초기에는 MRI상 병변이 나타나지 않기에 최소 2년간은 경과 관찰 및 영상 추적 검사를 해야 할 수 있다[16,33-42].
안와 가성종양은 안와를 침범하는 특발성 염증 질환으로, 통증성 안근마비와 안와 징후(안구돌출, 결막 충혈, 결막부종)를 보이고, 스테로이드에 반응하여, Tolosa-Hunt 증후군과 동일한 질환으로 간주되는데 염증이 발생하는 해부학적 위치만 다를 뿐이다[2,7,15].
임상 특징만으로 감별 진단하기는 어려워서 신경영상 등 진단 검사가 필요하다. 동맥류, 종양, Tolosa-Hunt 증후군 환자에서 모두 갑작스러운 또는 점진적인 증상 발현이 관찰될 수 있다[12,20,34]. 안와 울혈 징후(안구돌출, 결막 충혈, 결막부종)는 일반적으로 해면정맥동 혈전증과 염증이 안와를 침범한 경우에 모두 나타날 수 있다[2,15,17,20,34]. 발열은 감염을 시사하지만 병원체를 가진 환자에서 나타나지 않을 수도 있다[1,17]. 통증보다 먼저 발생한 안근마비, 양측성 증상, 안와 통증이 아닌 편측 두통 등은 Tolosa-Hunt 증후군으로 진단하기에는 다소 비전형적인 증상으로 다른 질환의 가능성을 고려해야 한다[1,2,15,17,34].
4. 진단
Tolosa-Hunt 증후군의 진단은 임상 증상, 신경 영상, 그리고 스테로이드에 대한 임상적 반응을 종합적으로 고려하여 이루어진다[1,10,14,23]. 혈액 검사, 요추 천자 등의 검사가 도움이 된다[10,14,23]. 해면정맥동에 대한 접근이 어렵고 위험하기 때문에 직접적 조직 생검은 거의 시행하지 않는다[1-3,14].
1) 자기공명영상(MRI)
조영증강 MRI는 통증성 안근마비 환자의 진단에 필수적이며, 주로 다른 원인들을 배제하기 위해 시행된다[15,16,34]. Tolosa-Hunt 증후군의 MRI 소견은 (1) 해면정맥동의 비대(T1에서 회백질과 등신호 강도, T2에서 등신호 또는 저신호 강도, 조영증강되어 보임), (2) 해면정맥동 외벽의 비정상적 볼록함, (3) 해면정맥동 내 내경동맥의 국소적 협착 등이며 Tolosa-Hunt 증후군환자의 50-80%에서 이러한 특징들이 관찰된다[3,16,34,36,37,39,40,43,44].
Tolosa-Hunt 증후군의 13-57%에서는 MRI가 정상일 수도 있으며[3,21,35,37], 정상 MRI 소견이었던 Tolosa-Hunt 증후군 환자들이 다른 Tolosa-Hunt 증후군 환자들보다 더 빠르게 호전되는 경향을 보인다[3,30].
전산화단층촬영(computed tomography, CT)도 Tolosa-Hunt 증후군에서 해면정맥동의 신호 변화를 보일 수도 있지만, MRI보다 민감도가 매우 낮다[33,40,43,45].
2) 혈액 및 뇌척수액 검사
혈액 및 뇌척수액 검사를 통해 다양한 원인 질환을 감별한다[1-3,46]. 혈액 검사는 전혈구 검사(complete blood count), 전해질 검사(electrolytes), 혈당 및 당화혈색소(glucose and hemoglobin A1C), 신장 및 간 기능 검사, 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentation rate), C-반응성 단백질(C reactive protein), 항핵항체(antinuclear antibody), 항중성구 세포질 항체(ANCA), 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme), 혈청단백전기영동(serum protein electrophoresis) 등의 검사들이 일반적으로 추천된다. 경우에 따라, IgG subclass IV, 항 형광 트레포네마 항체, 홍반성 루푸스 항체, 항이중가닥 DNA 항체(anti-double stranded deoxyribonucleic acid antibody), 항Sm 항체(anti-Sm antibody), 항-GQ1b 항체, 항 MOG 항체, 항아쿠아포린-4 항체, 에이즈바이러스(HIV) 역가, 라임병 혈청검사, 아스페르길루스(aspergillus) 항체 등을 검사하기도 한다[1-3,11,12,15,22,23,27].
3) 스테로이드에 대한 반응
스테로이드 투여는 진단적 가치와 치료적 효과를 동시에 가진다. 통증의 빠른 호전(24-72시간 내)은 Tolosa-Hunt 증후군 진단을 뒷받침한다[6,14,15,47]. 2-8주 내로 뇌신경 기능 개선과 MRI 이상 소견의 호전은 진단에 더욱 도움이 된다[16,41]. 그러나 림프종이나 혈관염 등 다른 질환에서도 스테로이드에 대한 임상적 또는 영상학적 반응이 나타날 수 있으므로 주의가 필요하다[41,48].
임상의는 Tolosa-Hunt 증후군의 오진 가능성에 대해 지속적으로 주의를 기울여야 한다[12,42]. 스테로이드 치료에 반응하지 않거나 비전형적인 경과를 보이는 경우, 추가적인 검사와 다학제적 접근이 필요할 수 있다[10,12,23,42]. 스테로이드에 빠르게 반응하지 않거나 초기 반응 후 효과가 사라지는 경우에는 뇌척수액검사를 반복 검사하거나 수술적 생검 등 더 자세한 검사를 고려해야 한다[3,12,23]. 스테로이드 반응은 Tolosa-Hunt 증후군 진단의 보조적 도구일 뿐, 확진을 위해서는 임상 증상, 영상 소견, 다른 질환의 배제가 종합적으로 필요하다[2,12]. 장기 추적 관찰이 필요하며, 재발의 가능성에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다[2].
4) 진단기준
국제두통학회에서 권장하는 Tolosa-Hunt 증후군의 최신 진단 기준(ICHD-3 beta)에서는 MRI에서는 아직 염증이 뚜렷하게 관찰되지 않은 환자들을 놓치게 되는 문제점을 고려하여 개선된 진단기준이 제안되었고 이는 다음과 같다[10,42]:
A. 아래의 기준 C를 만족하는 편측 두통
B. 다음 기준 중 적어도 하나를 만족
1. 해면정맥동, 상안와틈새 또는 안와의 육아종염증이 MRI나 조직검사에서 입증됨
2. 하나 또는 그 이상의 동측 제3번, 4번 그리고/또는 6번뇌신경마비
C. 다음의 두 가지 모두로 인과관계가 입증됨:
1. 두통이 제3번, 4번 그리고/또는 6번뇌신경 마비와 동시에 또는 2주 이내에 선행하여 발생함
2. 두통이 (염증과) 동측 눈과 눈썹 부근에 발생.
D. 기준 B의 1번을 만족하지 않을 경우, 영상 및 임상 관찰을 최소 2년간 규칙적으로 시행
E. 다른 ICHD-3 진단으로 더 잘 설명되지 않음.
이러한 임상 및 방사선학적 기준은 Tolosa-Hunt 증후군 진단에 높은 민감도(95-100%)를 보인다[2,10,12,34]. 진단 기준에 있지만 생검은 일반적으로 시행하지는 않는다[12]. 진단 기준의 특이도는 낮아서(50%), 다소 비전형적 임상 및 방사선학적 소견일 경우 진단에 주의해야 하며[10,12,34,46], 임상기준에 따라 진단적 평가를 하여도 오진이 발생할 수 있음을 주의해야 한다[2,3,12]. 예를 들어, 통증성 안근마비에서 특징적 임상 및 MRI 소견을 보이며 초기 스테로이드에 반응하였으나 후에 방선균증 감염으로 인한 것으로 밝혀진 경우도 있다[13]. 또한, 초기 스테로이드 치료에 반응하지 않거나 임상 반응을 유지하지 못한 다른 환자들에서 기저 종양이나 동정맥루 등이 최종 진단되기도 한다[16,28,29,32,34].
5. 치료
1) 치료약물
스테로이드는 1960년대부터 Tolosa-Hunt 증후군의 권장 치료법이었다[5,6]. 그러나 가장 효과적인 용량, 투여 경로 및 일정, 치료 기간을 결정하기 위한 데이터는 사례 연구 외에는 거의 없다[1,12,23].
Tolosa-Hunt 증후군으로 진단된 환자에게는 스테로이드 치료를 권장한다(Grade 1B) [12,23]. 일반적인 스테로이드 요법은 2-4주 동안 초기 고용량 투여 후 최소 4-6주에서 수개월에 걸쳐 점진적으로 감량하는 것이다[12,16,23,38]. 스테로이드 정맥 내 투여가 종종 권장되지만 경구 프레드니손도 상당히 효과적이다[12,23]. 통증 완화는 일반적으로 24-72시간 이내에 이루어진다[1,3,12,23,49]. 통증이 해소된 후 짧은 시간(약 7-10일) 동안 초기 용량으로 치료를 계속한 다음 점진적으로 감량한다[1,12,23]. 72시간 이내에 스테로이드 요법에 대한 반응이 없으면 Tolosa-Hunt 증후군 진단을 재평가해야 한다[3,12,23]. 환자가 스테로이드 요법을 견딜 수 없는 경우 다른 면역 억제 요법을 고려할 수 있다[12,23]. 감량 속도는 임상 증상에 따라 조절해야 하지만, MRI 소견이 지속되더라도 임상 소견이 호전되면 감량한다[3,12,23]. 추천되는 스테로이드 요법은 프레드니손 80-100 mg을 3일간 매일 투여, 통증이 해소되면 60 mg로 감량하고, 이후 40 mg, 20 mg, 10 mg으로 2주마다 감량한다[3,12,23].
2) 추적 관찰
스테로이드 치료가 효과적인지, 다른 병인의 증거가 나타나지 않는지 확인을 위해 1-2개월마다 MRI를 반복하여 면밀한 임상 추적 관찰이 추천된다[2,3,12,23,34,46,38]. 영상학적 개선은 종종 임상적 개선보다 몇 주 늦게 나타난다[2,3,12,16,38]. 영상학적 소견이 정상화될 때까지 가능하면 1-2개월마다 MRI 검사하고, 이후 2년 동안 6개월마다 MRI 검사를 시행하여 개선 상태를 모니터링하는 것이 추천된다[3,12,23,34,38]. 증상이 재발하면 MRI, 혈액 및 뇌척수액 검사 등의 진단 검사를 시행하여 다른 질환의 가능성에 대해 확인하도록 한다[2,3,12,23,46,50].
3) 이차 치료
일부에서는 스테로이드 사용의 합병증을 줄이거나 질환을 관해 상태로 계속 유지하기 위해 다른 면역억제제를 사용한다[2,3,12,23]. 재발하거나 치료 저항성인 환자들에게는 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 인플릭시맙 등의 약물이 사용되기도 한다[2,3,12,23,46]. 일부 사례에서는 재발성 Tolosa-Hunt 증후군과 스테로이드 의존성의 병력이 있는 환자에서 방사선 치료 후 장기 관해가 보고가 있으며, 스테로이드가 금기인 경우 일차 치료로 방사선 치료를 한 사례도 있다[2,3,12,23,34,46].
6. 임상 경과 및 회복
스테로이드는 통증의 해소를 극적으로 촉진시키는데, 통증은 치료 시작 후 24-72시간 이내에 해소되는 경우가 많으며, 대다수에서 1주일 내에는 통증 완화된다[2,3,12,23,47]. 그러나 일부 환자는 빠르게 개선되지 않으며, 소수는 전혀 개선되지 않을 수 있다[2,3,12,23]. 젊은 환자들이 고령 환자들보다 더 빠른 증상 해소를 경험할 수 있다[2,3,12,23,47]. 뇌신경병증 증상은 스테로이드 치료에도 불구하고 2-8주에 걸쳐 더 천천히 회복되는 경향이 있으며[2,3,12,23,46], 드물게 후유 증상이 남을 수 있다[2,3,12,23,46].
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