서 론
근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 뇌의 위운동신경세포(upper motor neuron)의 뇌줄기 및 척수의 아래운동신경세포(lower motor neuron)가 퇴행성 변화를 특징으로 하는 질환이다. 서서히 진행하는 근력저하와 근육 위축이 주된 증상으로 대부분의 환자는 호흡근 마비로 인한 호흡부전으로 수년 내에 사망하는 치명적인 질환이다[1].
전 세계적으로 ALS의 1년간 10만 명당 발생률과 유병률은 각 1.4-1.8명과 4-5명이고 주로 60대에 증상이 나타나며 남성이 더 많다[2]. 국내 건강보험공단 자료를 이용한 연구에서 발생률은 일년에 10만 명당 1.20명이고 유병률은 3.43명으로 나타났다[3]. 진단 시 나이는 평균 61.4세였고 진단부터 사망까지의 기간은 평균 38.3개월이었다[3].
ALS는 노화, 유전 요인, 환경 요인 등이 복합적으로 작용하여 발병한다. 흥분성 글루탐산염(glutamate)의 증가로 인한 신경세포의 손상과 산화자유라디칼(oxidative-free radical) 로 인한 세포독성, 사립체기능이상(mitochondrial dysfunction), 비정상적인 단백응집(protein aggregation), 면역염증 반응, 축삭수송체계(axonal transport system)의 장애, 자가포식현상(autophagy)의 이상 등이 관련된 기전으로 밝혀졌다[4]. 그러나 정확한 ALS 발병의 기전은 모르는 상태로 각 기전 단독으로 운동신경세포의 손상을 초래하기보다는 상호작용을 하면서 관여할 것으로 생각된다.
1869년 프랑스의 Jean-Martin Charcot은 진행하는 근력저하와 근긴장도 증가, 근육위축이 없는 구축(contracture without atrophy of muscles)이 있는 여자 환자의 사후 부검조직검사에서 경부 척수의 바깥쪽의 경화(‘lateral sclerosis’)를 확인하고 발표하였다[5]. 이후 ‘lateral sclerosis’ (lateral corticospinal tract)는 강직과 근육위축이 없는 구축과 관련이 있고 척수전각세포(anterior horn cell, lower motor neuron) 의 병소는 근육위축을 동반한 근력저하와 관련이 있다는 사실을 확인하였다. 1874년 두번의 강연에서 ‘sclérose latérale amyotrophique’라는 용어를 제시하면서 ALS를 하나의 독립적인 병으로 보고하였다[5].
Charcot이 처음 정의한 대로 임상 양상과 뇌와 척수의 병리 소견으로 ALS를 진단하는 것이 가장 정확하나 환자 사후에 진단이 가능하기 때문에 실제 임상에서는 적용하기가 어려웠다. 한동안 임상 양상만으로 진단을 해오다가 근육생검, 신경생리검사와 영상검사 등의 검사 방법이 개발되면서 ALS 진단에 활용되었다. 1990년 스페인의 휴양지인 El Escorial에서 World Federation of Neurology 주관으로 전 세계의 임상가와 연구자들이 ALS 진단 기준을 만들기 위해 모였고 이를 통해 1994년 첫 번째 ALS 진단 기준인 El Escorial criteria를 발표하였다[6]. 2000년에는 revised El Escorial criteria (Airlie house criteria)가 발표되었고[7] 현재 가장 널리 사용되는 진단 기준이다. 이후 2008년에는 Awaji criteria가 발표되었고[8] 2020년에는 Gold coast criteria가 발표되었다[9].
본고에서 다양한 ALS 진단 기준의 변화와 적용 방법을 살펴보고 진단에 필요한 감별진단에 대해 다루고자 한다.
본 론
1. 임상 양상
ALS에서 근위약이 나타나는 시점은 약 30% 이상의 운동 신경세포가 소실된 이후로 알려져 있다[10]. ALS는 대부분 사지의 한 부분에서 증상이 시작되어 여러 다른 부위로 진행하는 양상을 가진다. 환자가 호소하는 증상으로는 서서히 진행하는 양상의 운동쇠약(motor weakness)과 이로 인한 조음장애(dysarthria), 삼킴곤란(dysphagia), 호흡장애가 있고 근육떨림(muscle twitching), 근소모(muscle wasting) 등이 있다[1].
아래운동신경세포 징후로는 근섬유다발수축(fasciculation)과 근위축(muscle atrophy) 등이 있고 위운동신경세포 징후는 경직(spasticity), 건반사항진(hyperreflexia)과 바뱅스키징후(Babinski sign)와 같은 병적반사(pathologic reflex) 등이 있다[11]. 근섬유다발수축은 충분한 시간을 가지고 관찰해야 한다. Hoffmann 징후와 Tromner 징후는 일부 정상인에서 나타날 수 있기 때문에 건반사와 근긴장도 등 다른 검사를 고려해서 이상 여부를 판단해야 한다. 또한 웃음 혹은 울음이 일반적이지 않은 상황에서 조절이 되지 않고 자주 나타 나는 경우 거짓숨뇌정동(pseudobulbar affect)으로 생각할 수 있다.
유전양식과 임상 양상에 따라 아형을 분류할 수 있다. 가족력이 있는 가족성ALS는 약 5-10%이고 가족력이 없는 산발형 ALS는 90-95% 정도이다[4]. 최근까지 약 30여 종의 원인 또는 위험 유전자가 발견되었고 일부 산발형 ALS환자에서도 유전자변이가 발견되기도 한다. 증상이 처음 나타난 부위에 따라 팔다리에서 증상이 시작하는 limb onset ALS와 숨뇌에서 시작하는 bulbar onset ALS로 나눌 수 있다.
2. 진단 기준
지금까지 총 네 가지 ALS 진단 기준이 발표되었다. 진단을 위한 공통적인 전제 조건으로는 첫째, 진행하는 양상의 근력저하가 있고 둘째, 임상 양상, 전기생리검사 또는 영상 검사로 아래운동신경세포와 위운동신경세포의 변성의 증거를 머리숨뇌(craniobulbar), 목(cervical), 가슴(thoracic)과 허리엉치(lumbosacral) 네 부위(region)에서 확인해야 한다. 마지막으로, 이는 다른 질환으로 인한 것이 아니어야 한다. 각 진단 기준의 주요 특징과 차이점에 대해서는 표로 정리하였다(Table 1). 진단 기준의 개발 목적은 임상시험과 관련 연구를 위해 동질(homozygous) 한 환자를 선별하는 데 초점이 맞춰져 있었다[15]. 하지만 진단을 위한 단일 검사 방법이 없어서 진료환경에서도 많이 사용하였지만 진료환경에 사용하기에는 간극이 있었다. 또한, 진단 기준을 사용하여 환자를 구분하는 것이 큰 의미를 보이지 않는 경우가 있었고 다양한 연구 결과를 반영하여 진단 기준의 변화가 있어 왔다. 진단 기준이 개발된 순서대로 각각에 대해 알아보고자 한다.
1) El Escorial criteria
가장 처음 개발된 진단 기준으로 아래운동신경세포와 위운동신경세포 변성의 증거를 임상 양상으로 확인해야 하고 근전도검사에서 아래운동신경세포 징후의 간접적 증거를 찾아야 한다. 영상검사와 다른 검사실검사를 통해 다른 질환을 배제해야 한다. 이를 종합하여 ALS 진단 범주를 sus pected, possible, probable and definite ALS로 구분하였다[6]. Suspected ALS는 두 부위 이상에서 아래운동신경세포 징후만 있는 경우로 운동신경세포병(motor neuron disease, MND)의 한 형태인 진행근위축증(progressive muscular atrophy, PMA)에 해당되나 ALS로 판단하지는 않았다. Possible ALS 중 두 부위 이상에서 위운동신경세포 징후만 있는 경우는 일차측삭경화증(primary lateral sclerosis, PLS)과 유사하다.
2) Revised El Escorial criteria (Airlie house criteria)
Revised El Escorial criteria는 El Escorial criteria의 진단민감도(sensitivity)를 개선하고자 개발되었고 ALS 진단의 범주를 다음과 같이 네 가지로 구분하였다[7]. (1) Clinically definite ALS: 아래운동신경세포와 위운동신경세포 변성의 증거가 동시에 세 부위 이상에서 나타나는 경우; (2) clinically probable ALS: 아래운동신경세포와 위운동신경세포 변성의 증거가 동시에 두 부위 이상에서 확인되고 위운동신경세포 변성의 증거가 아래운동신경세포 변성의 증거보다 상위 부위에 있는 경우(경추척추굳음척수병, cervical spondylotic myelopathy) 등을 배제하기 위해); (3) clinically probable with laboratory-supported ALS: 하나의 부위에서만 위운동신경세포 징후와 아래운동신경세포 징후가 보이거나 하나의 부위에서 위운동신경세포 징후만 관찰되면서, 전기생리검사로 아래운동신경세포 변성의 증거가 두 부위 이상에서 관찰되는 경우; (4) clinically possible ALS: 하나의 부위에서만 아래운동신경세포와 위운동신경세포 징후가 같이 보이는 경우 또는 두 개의 부위에서 위운동신경세포 징후만 보이는 경우 또는 두 개의 부위에서 위운동신경세포와 아래운동신경세포 징후가 관찰되지만 아래운동신경세포 변성의 증거가 위운동신경세포 변성의 증거보다 상위 부위에서 관찰되는 경우. El Escorial criteria와 주요한 차이점은 suspected ALS가 삭제되었고 clinically probable with laboratory- supported ALS가 추가되었다.
병의 초기에는 환자의 증상과 징후가 국소적이거나 아래운동신경세포 징후나 위운동신경세포 징후 중 하나만 보이는 경우가 있기 때문에 El Escorial 또는 revised El Escorial criteria로 ALS를 진단하는 경우 진단 특이도는 높지만 민감도가 떨어질 수 있고 진단 지연이 발생할 수 있다.
3) Awaji criteria
Awaji criteria는 ALS 진단 범주를 clinical definite, clinically probable과 clinically possible ALS로 구분하였다[8]. 큰 틀은 revised El Escorial criteria와 비슷하고 가장 큰 차이는 전기생리학검사로 확인된 아래운동신경 변성의 증거를 신체검진에서 관찰된 징후와 같은 수준으로 본 것이다. 이로 인해 revised El Escorial criteria에서 clinically probable ALS-laboratory-supported ALS에 해당되었던 환자가 probable ALS로 분류된다. 한 메타연구에서 Awaji criteria의 진단 민감도(81.8%)가 revised El Escorial criteria (62.2%)보다 높았다[16]. 특히 bulbar-onset에서 limb-onset ALS보다 높았다.
4) Gold coast criteria
앞서 개발된 El Escorial, revised El Escorial과 Awaji 진단 기준들은 고려해야 할 사항과 ALS 진단 범주가 많아 진료 목적으로 사용하기에는 복잡하다. 이런 복잡성 때문에 검사 간 차이가 생길 수 있다[17]. 또한 초기 환자의 진단 민감도가 낮은 단점이 있다. 진단의 민감도, 진단의 지연, 임상시험에서 환자 선택 및 층화 등을 개선하고자 호주의 Gold coast 에서 연구자들이 모여 논의한 뒤 2020년 Gold coast criteria를 발표하였다[9]. 앞선 진단 기준과 가장 큰 차이는 진단 범주는 두 가지로 ALS인지 아닌 지만 구분하여 단순화시켰다. 그리고 El Escorial criteria 이후 제외되었던 suspected ALS (두 부위 이상에서 아래운동신경세포 징후만 있는 경우, PMA에 해당)를 ALS 진단에 포함하였으나 possible ALS를 만족하였었던 두 부위 이상에서 위운동신경세포 징후만 있는 경우(PLS와 유사)는 진단에서 제외하였다. 영상 검사를 배제 진단에만 활용하지 않고 지지하는 증거로 삼았다. 아래운동신경세포 징후를 지지하는 소견으로는 초음파검사에서 확인하는 근섬유다발수축이 있고 위운동신경세포 징후를 지지하는 소견으로는 transcranial magnetic stimulation의 신호지연, 뇌 magnetic resonance imaging에서 추체로(pyramidal tract)를 따라 보이는 T2강조 영상에서의 고신호강도와 뇌척수액에서 neurofilament 수치 상승이 있다.
3. 감별진단
ALS를 진단할 때 다른 질환으로 인한 진행하는 근력저하가 아닌 것을 확인해야 하기 때문에 감별진단이 중요하다. 운동신경계의 구조적 이상, 유전질환, 신경근육접합부 질환, 근육병, 대사장애, 영양장애, 독성장애, 감염성 질환, 부종양 증후군 등 다양한 질환에서 진행하는 근력저하가 나타날 수 있어 다양한 질환에 대한 감별이 필요하다(Table 2).
환자마다 질병 시기에 따라 증상의 차이가 있기 때문에 운동신경세포병의 다양한 스펙트럼과 구분이 어려운 경우가 있다. 그 예로 진행숨뇌마비(progressive bulbar palsy, PBP)와 bulbar onset ALS, PMA과 lower motor neuron dominant ALS, PLS와 upper motor neuron dominant ALS등이 있다. 이와 같은 이유로 Charcot이 정의한 전형적인 ALS를 독립된 질환으로 보지 않고 병의 시기에 따라 변할 수 있는 MND 스펙트럼질환의 일부로 보고 있다[18]. 또, 양쪽 상지의 근위부의 대칭적인 근력저하와 근육위축만 일정 기간 지속되는 경우 동요팔증후군(flail arm syndrome) 또는 상완근위축양측마비(brachial amyotrophic diplegia)로 분류할 수 있는데 전형적인 ALS보다 예후가 좋다[1,11]. 양성 국소 근위축증(benign focal amyotrophy)은 사지 한 부위에 국한된 근육위축을 동반하는 근력저하가 있는 병인데 ALS 진단 기준에 포함되지 않고 예후가 좋다. 양성근육다발수축 증후군(benign fasciculation syndrome)의 경우 원인질환이 없고 다른 증상 없이 근섬유다발수축만 생기는데 이들 중 일부는 ALS에 대한 걱정으로 삶의 질이 떨어지거나 여러 의료기관을 방문하는 경우가 있어서 ALS로 진단하지 않도록 주의가 필요하다.
결 론
지금까지 ALS의 진단 기준은 1994년 첫 진단 기준이 나온 이후 총 3차례 개정되었다. 주로 진단의 민감도를 늘리는 방향으로 개정이 되었다. 그러나 진행하는 양상의 근력저하와 다른 유사질환을 배제하는 전제 조건은 큰 변화 없이 유지되고 있다. 이는 진단의 양성예측도를 유지하는 안전장치로 ALS 환자를 진단할 때 전제 조건을 충족하지 따져보는 것이 중요하다. 그렇지 않으면 위양성이 증가할 수 있다. 각각의 진단 기준의 단점들이 존재하지만 아직까지 임상에서 ALS를 쉽게 진단할 수 있는 검사 방법이 없는 현실에서 상황에 맞춘 진단 기준의 사용은 필요하다.
2020년 발표된 Gold coast criteria는 이전 진단 기준보다 편리하다는 장점이 있지만 아직까지는 임상 시험 또는 연구에서 많이 사용되지 않는다. 그 이유로는 이질적인 환자들이 많이 포함되면 통계 분석에서 검정력(power)이 떨어질 수 있기 때문이다. 앞으로 후속 연구들을 통해 각각의 진단 기준 사용시의 장단점을 비교하고 임상 시험 결과를 실제 환자를 반영할 수 있는 외적 타당도(external validity)를 높일 수 있는 진단 기준 개발이 필요하다. 앞으로 유전자검사, 다양한 영상검사와 액체 바이오마커(fluid biomarker) 등의 연구를 통해 보다 정확하고 실제 환자의 예후를 예측할 수 있는 진단 기준 또는 바이오마커가 개발되기를 기대한다.
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